К ЮБИЛЕЮ АКАДЕМИКА РАН ИРИНЫ ПЕТРОВНЫ АНОХИНОЙ

Арзуманов Ю.Л.

Нейрофизиологические механизмы нарушений когнитивной деятельности у лиц с наследственной отягощенностью болезнями зависимостей ………………………………………………. 5

В статье обсуждаются научные исследования, посвященные нейрофизиологическим механизмам, лежащим в основе нарушений когнитивной деятельности у лиц, имеющих наследственную отягощенность болезнями зависимости. Показано, что процессы, протекающие в ЦНС, находят свое отражение в электрофизиологических феноменах, имеющих определенный адрес в отделах мозга. Разбираются вопросы влияния алкогольной и героиновой интоксикации на коротколатентные, ранние и поздние волны вызванных потенциалов мозга у лиц, употребляющих ПАВ, а также у подростков, имеющих наследственную отягощенность, в период формирования когнитивной сферы.

Волны Р300 и последующие Р500, Р600, проявляющиеся в основном в лобно-теменных и центрально-теменных областях, определяют характер выбора, способность правильного принятия решения, уровень активного и дифференцированного внимания, что чрезвычайно важно в конечном итоге для оценки результативной и качественной поведенческой деятельности. На основе большого количества нейрофизиологических и психологических исследований обсуждается участие генетических факторов в формировании алкоголизма и наркоманий, а также отличительные особенности подростков с высоким риском развития наркологических заболеваний с целью предсказать манифестацию болезни по фенотипическим характеристикам задолго до ее формирования.

Ключевые слова: алкогольная зависимость, наследственность, вызванные потенциалы.

TO the anniversary of Irina Petrovna Anokhina, Academician of the RAS

Arzumanov Yu.L.

Neurophysiological mechanisms of impaired cognitive activity in patients with hereditary substance dependence load ………………………….. 5

This article reviews research on the neurophysiological mechanisms underlying impaired cognitive activity in persons with hereditary substance use loading. It has been shown, that the processes occurring in the central nervous system are reflected in electrophysiological phenomena which have specific addresses in the brain. The issues of alcohol and heroin intoxication impact on short-latent early and later waves of evoked potentials of the brain in persons who use psychoactive substances are examined, as well as in adolescents with inherited loading during their cognitive sphere development.

The P300 waves and subsequent R500 and R600 waves, manifested mainly in frontal parietal and central parietal areas, determine the pattern of choice, the ability for correct decision-making and the level of active and differential attention that is ultimately of extreme importance for evaluating effective and high-quality behavioral activities. On the basis of a large number of neurophysiological and psychological studies the involvement of genetic factors in the development of alcoholism and drug addiction is discussed, as well as the distinctive features of adolescents at high risk for substance abuse, with a view to predict the disease manifestation according to phenotypic characteristics long before its onset.

Keywords: alcohol addiction, heredity, evoked potentials.

Методологические основы создания вакцины для иммунотерапии зависимости от опиатов ………………………………………………23

Получена вакцина от опиатной зависимости. Вакцина представляет собой поликлональные антиидиотипические (вторичные) антитела к производным морфина, конъюгированным с белком – бычьим сывороточным альбумином. Вакцина получена в результате иммунизации мини-свиней поликлональными идиотипическими (первичными) антителами к производным морфина, полученными ранее в результате иммунизации кроликов двумя производными морфина (6-гемисукцинильным и 3-О-карбоксиметильным), конъюгированными с бычьим сывороточным альбумином. Терапевтические свойства вакцины исследованы на модели крыс, зависимых от морфина. Показано значимое снижение проявлений синдрома отнятия морфина, вызванного введением налоксона гидрохлорида, в группе вакцинированных крыс, находившихся в условиях свободного выбора между раствором сахарозы в воде и раствором морфина гидрохлорида в растворе сахарозы. Также показано значимое снижение предпочтения раствора морфина в группе вакцинированных крыс в сравнении с контрольными группами. Отмеченные изменения в поведении вакцинированных крыс связаны с присутствием в их крови третичных антител к морфину в достаточных титрах. В модели культивируемых in vitro лимфоцитов человека показана способность иммуноглобулинов класса G, выделенных из крови вакцинированных крыс, полностью блокировать вызванную морфином стимуляцию синтеза ДНК в лимфоцитах в исследованном диапазоне концентраций препаратов.

Ключевые слова: зависимость от опиатов, лечение, вакцина, антиидиотипические антитела к морфину, биологическая модель, лимфоциты.

Methodological bases for creating a vaccine for immunotherapy of opioid use disorder …………………………………………………………………… 23

A vaccine against opioid dependence has been obtained. The vaccine consists of polyclonal anti-idiotypical (secondary) antibodies to morphine derivatives conjugated with a protein, bovine serum albumin. The vaccine was received after immunizing mini pigs with polyclonal idiotypical (primary) antibodies against morphine derivatives received earlier, in the result of immunizing rabbits with two morphine derivatives (6-hemisuccinyl- and 3-O-carboxymetyl-), conjugated to bovine serum albumin. Therapeutic properties of the vaccine were investigated on the model of morphine-dependent rats. A significant reduction in manifestations of morphine withdrawal syndrome caused by injection of naloxone hydrochloride was shown in the group of vaccinated rats in a free-choice test between sucrose solution and morphine hydrochloride in sucrose solution. There was also a significant reduction in morphine solution preference in the group of vaccinated rats compared to control groups. The observed changes in the behavior of the immunized rats were associated with the presence of tertiary antibodies to morphine in their blood in sufficient titers. On the model of human lymphocytes cultivated in vitro the ability of immunoglobulin G isolated from the blood of vaccinated rats was shown to block completely the increase in DNA synthesis induced by morphine in lymphocytes in investigated concentrations of the drugs.

Keywords: opioid addiction, treatment, vaccine, anti-idiotypical antibodies to morphine, biological model, lymphocytes.

Экстраиммунотерапия в реабилитационном комплексе при наркотической зависимости …………………………………………………………… 57

Цель исследования – изучение эффективности комплексной терапии больных наркотической зависимостью с включением метода энтеросорбции, опосредованно влияющей на иммунитет. Обследовано 30 больных опийной наркоманией (синдром зависимости − F11.21, синдром отмены − F.11.30) в возрасте 16–25 лет. Больным на первом этапе синдрома отмены в комплекс стандартной дезинтоксикационной терапии назначали энтеросорбент СУМС-1 в течение 10 дней по 20–30 г 3 раза в день. Получен положительный клинический эффект в виде ускоренной редукции синдрома отмены, позитивной динамики факторов гуморального иммунитета.

Ключевые слова: опийная наркомания, энтеросорбция, экстраиммунотерапия, иммунитет.

Extra immunotherapy in the rehabilitation complex for drug dependence……………. 57

Research objective: to study the efficiency of complex therapy, which included a method of enterosorbion indirectly influencing the immunity of patients with drug dependence. Patients: 30 patients aged 16–25 with opioid addiction (dependence syndrome − F11.21, withdrawal state − F.11.30) were examined. Enterosorbent SUMS-1, 20–30 g, three times a day was administered to the patients at the first stage of withdrawal state during 10 days in the complex of standard detoxification therapy. Outcomes: a positive clinical effect was obtained in the form of accelerated reduction of withdrawal syndrome and positive dynamics in factors of humoral immunity.

Keywords: opioid dependence, enterosorbtion, extra immunotherapy, immunity.

Влияние длительности экспериментальной алкогольной интоксикации на фонд аминокислот плазмы крови …………………………… 66

Изучено влияние длительности алкогольной интоксикации на фонд аминокислот плазмы крови крыс. Установлено, что характер и выраженность аминокислотного дисбаланса зависит от длительности алкогольной интоксикации. При хронической алкогольной интоксикации отмечается повышение уровня тирозина, снижение концентраций глицина, метионина, гистидина, а также снижение соотношения аминокислот с разветвленной углеводородной цепью и ароматических аминокислот. При субхронической алкогольной интоксикации повышаются уровни аланина, триптофана, пролина, растет доля заменимых и гликогенных аминокислот в общем их пуле.

Ключевые слова: аминокислоты, алкогольная интоксикация, плазма крови.

The effects of alcohol intoxication duration on amino acids pool in blood plasma ………………………………………………………………………………. 66

In the present study, a comparative analysis of the amino acids (AA) pool in blood plasma of rats undergoing various modes of alcohol exposure was performed. It was found that the pattern and severity of amino acid imbalance depend on the duration of alcohol intoxication. Chronic alcohol intoxication resulted in increased blood plasma levels of tyrosine and decreased concentrations of glycine, methionine, and histidine and also reduced the ratio of branched-chain amino acids to aromatic amino acids. In the group of animals undergoing subchronic alcohol intoxication the blood plasma levels of alanine, tryptophan and proline were elevated and there was a growing proportion of interchangeable and glycogen amino acids in the common pool.

Keywords: amino acids, alcohol intoxication, blood plasma.

Особенности клиники депрессивных расстройств, осложненных алкоголизмом …………………………………………………74

С целью изучения клинико-психопатологических особенностей депрессий, осложненных зависимостью от алкоголя, было обследовано 62 пациента. В ходе обработки полученного материала был выявлен ряд существенных клинических особенностей. Данная группа пациентов демонстрировала высокую наследственную отягощенность по психическим заболеваниям. Отмечались особенности в преморбидных чертах и структуре депрессивной симптоматики. Эти состояния представляются более тяжелыми в связи с нетипичностью проявлений расстройств депрессивного круга, выраженной тяжестью депрессивных состояний по психометрическим шкалам, высоким уровнем суицидальной активности, а также медленной редукцией клинических проявлений. Выявленные особенности депрессий позволят проводить более точную дифференциальную диагностику, а, следовательно, и более адекватное лечение депрессивных состояний.

Ключевые слова: аффективные расстройства, депрессивный эпизод, рекуррентное депрессивное расстройство, депрессия, алкоголизм, зависимость от алкоголя, злоупотребление алкоголем, клинические особенности, коморбидность.

Clinical features of depressive disorders complicated by alcoholism……………………. 74

Altogether 62 patients were examined to study the clinical and psychopathological features of depressions complicated by alcohol dependence. In the course of processing the data obtained, a number of important clinical features requiring special attention were revealed. This group of patients showed a high hereditary loading with mental diseases. Some specificities in premorbid features as well as in the structure of depression symptoms were observed. These states seem to be even more severe because of atypical manifestations of depressive cycle disorders, marked severity of depressions according to the psychometric scales, high levels of suicidal ideation behavior, and slow reduction of clinical symptoms. The revealed features of depressive disorders will allow conducting more accurate differential diagnosis, and therefore more appropriate treatment of depressive disorders.

Keywords: affective disorders, depressive episode, recurrent depressive disorder, depression, alcohol abuse, alcohol dependence, clinical features, comorbidity.

Ремиссии при синдроме зависимости: возможности формирования, этапы течения, клинические формы ………………………………… 83

В статье представлены современные взгляды на проблему ремиссий, даны определения, выделен основополагающий фактор в вопросе формирования ремиссии – динамика влечения к ПАВ. Описаны диагностически значимые особенности аффективных (депрессивных) расстройств в его структуре. Выделены клинические факторы, имеющие прогностическое значение для различных этапов ремиссии. Предложена клинико-динамическая систематика ремиссий, рассмотрены предрасполагающие к развитию рецидива факторы, проведен анализ наиболее эффективных подходов к терапии синдрома зависимости.

Ключевые слова: синдром зависимости, ремиссия, рецидив, влечение к наркотику, лечение.

Remissions in drug dependence syndrome: possibilities of onset, stages of the course, and clinical patterns ……………………………………….. 83

This article presents current views on the issue of remission. The author gives a definition of remission, highlights a key factor in the issue of remission onset, namely, the dynamics of craving development. Diagnostically significant features of affective (depressive) disorders in the structure of craving are described. The factors that have prognostic value for various stages of remission are identified. A clinical and dynamic systematics of remissions is proposed; the factors predisposing to relapse onset are considered and the analysis of the most effective approaches to the treatment of drug dependence is performed.

Keywords: remission, relapse, drug dependence, craving, treatment.

О сочетании депрессивных расстройств с зависимостью от алкоголя………….. 103

Депрессия и алкогольная зависимость часто являются коморбидными заболеваниями, оказывающими взаимное неблагоприятное влияние. Депрессивные расстройства, наблюдаемые при алкоголизме, неоднородны по своему происхождению и внутренней структуре и могут регистрироваться в состоянии алкогольного абстинентного синдрома и на всех этапах ремиссии. Антидепрессанты наряду со специфическими противоалкогольными средствами являются препаратами выбора при лечении алкогольной зависимости, сочетающейся с депрессивными расстройствами. Рациональное сочетание фармакотерапии и психотерапии улучшает прогноз течения коморбидной патологии.

Ключевые слова: алкогольная зависимость, депрессия, антидепрессанты, когнитивно-поведенческая психотерапия.

On comorbidity of depression and alcohol addiction……………………………………………. 103

Depression and alcohol addiction are often co-occurring disorders with mutual negative impact. Depressive disorders comorbid to alcoholism are heterogeneous in their nature and internal structure and can be observed both in alcohol withdrawal syndrome and in remission. Antidepressants along with specific anti-relapse drugs are the drugs of choice in the treatment of alcohol addiction comorbid to depression. Rational combination of pharmacotherapy and psychotherapy improves the outcomes of both comorbid disorders.

Keywords: alcohol dependence, depression, antidepressants, cognitive-behavioral therapy.

Применение различных лекарственных форм налтрексона для лечения зависимости от опиатов ……………………………………………113

В обзоре представлены результаты исследований применения различных лекарственных форм (пероральной, имлантируемой, инъекционной) конкурентного опиоидного антагониста налтрексона для стабилизации ремиссии и предотвращения рецидива у больных опийной наркоманией, выполненных в течение последнего двадцатилетия. По данным исследований депо-формы налтрексона (имплантируемые и инъекционные) являются более эффективными, чем пероральные, позволяют отчасти решить проблему комплаенса, возникающую при приеме пероральной формы. Формы налтрексона пролонгированного действия характеризуются хорошей переносимостью и открывают новые перспективы в терапии опиоидной зависимости.

Ключевые слова: опийная наркомания, налтрексон, пролонг, фармакотерапия.

Application of various medicinal forms of naltrexone for the treatment of opioid dependence ………………………………………………………….. 113

The article overviews the results of research on the usage of different formulations of competitive opioid antagonist naltrexone (oral, injectable and implantable) for stabilization of remission and relapse prevention among opiate addicts conducted during the last twenty years. The existing findings suggest that long-acting sustained release formulations of naltrexone (injectable and implantable) are more effective than oral formulations and may partially solve the problem of poor adherence to oral naltrexone. Depot formulations of naltrexone are well tolerated and open new perspectives for the treatment of opioid dependence.

Keywords: opioid dependence, naltrexone, depot formulations, pharmacotherapy.

Болезни зависимости от психоактивных веществ как «фармакогенетические» заболевания ………………………………………………………129

Болезни зависимости от психоактивных веществ (ПАВ) представляют собой уникальный класс «фармакогенетических» заболеваний: их развитие можно описать как своеобразную патологическую реакцию организма, прежде всего ЦНС, на осознанное, регулируемое индивидуумом самостоятельно, употребление фармакологического агента – ПАВ. Индивидуальный эффект ПАВ и результат такого фармакологического воздействия в виде развития заболевания находятся под существенным генетическим контролем, что повышает шансы прямого фармакогенетического анализа и делает возможным раскрытие с его помощью механизмов формирования и поддержания заболевания. Генетические различия в фармакодинамике ПАВ, описываемые в виде «предрасположенности», могут быть критическими в плане наиболее вероятного исхода – формирования зависимости от ПАВ. Величину этой вероятности можно рассчитать, как генетический риск развития заболевания при условии выявления валидных генетических маркеров, отличающих респондеров (заболевших) от нон-респондеров (здоровых). Генетические исследования болезней зависимости от ПАВ являются по сути фармакогенетическими: оценивается генетическое влияние на эффекты ПАВ, различные для индивидуумов с разным уровнем генетического риска формирования заболевания, оценивается сам уровень генетического риска, как характеристика уровня «ответа» на ПАВ и, наконец, изучается влияние генетических вариантов на эффективность фармакологических препаратов для лечения заболевания.

Привлекательными моментами применения фармакогенетического подхода в наркологии являются: возможность персонализированных терапевтических подходов, возможности улучшения комплайенса, снижение побочных эффектов и улучшение переносимости, преодоление нарастающей толерантности к препарату, оценка индивидуальных эффектов комбинированного приема препаратов.

Ключевые слова: наркология, генетика, наследственность, фармакогенетика, генетический риск, полиморфизм генов, опиоидные рецепторы, дофамин.

Substance use disorders as “pharmacogenetic” diseases………………………………………. 129

Drug addictions constitute a unique class of “pharmacogenetic” diseases: their development can be described as a pathological reaction of the body, especially of the central nervous system, to a perceived, regulated by the individual himself, use of a pharmacological agent, such as a psychoactive substance. Both the psychoactive substance effect and the result of such pharmacological impact in the form of the disease development are under a significant genetic control, which improves the chances for direct pharmacogenetic analysis and makes it possible to disclosure with its help the mechanisms for the onset and maintenance of the disease. Genetic differences in psychoactive substance pharmacodynamics, described as “predisposition” may be critical in terms of the most likely outcome such as the developing of substance use dependence. The magnitude of this probability can be estimated as the genetic risk for the disease development, given the identification of valid genetic markers that distinguish “responders” (diseased) from “non-responders” (healthy). Genetic research of substance use disorders is essentially a pharmacogenetic one: genetic influences on the effects of psychoactive substances are evaluated, which are different for individuals with various levels of genetic risk for the disease development; the level of the genetic risk itself is assessed, as a characteristic level of “response” to the substance, and finally the effect of genetic variations on the effectiveness of pharmacological agents for treating the disease are examined. Attractive moments for using pharmacogenetic approach in addiction medicine include: the possibility for personalized therapeutic approaches, opportunities for improving compliance, reducing side effects and overcoming increased tolerance to the drug, evaluating the individual effects of combined intake of medications.

Keywords: addiction medicine, genetics, heredity, pharmacogenetics, genetic risk, gene polymorphism, opioid receptors, dopamine.

Методология диагностики фетального алкогольного спектра нарушений у детей младшего школьного возраста в России ……….. 153

В статье описываются проблема фетального алкогольного спектра нарушений (ФАСН) и краткие вехи в ее изучении. Акцент делается на проблеме диагностики ФАСН. Приводится оригинальная авторская культурно-адаптированная методология диагностики ФАСН у детей младшего школьного возраста. Подробно описываются и раскрываются этапы диагностики и критерии оценки выраженности ФАСН.

Ключевые слова: фетальный алкогольный спектр нарушений, дети младшего школьного возраста, диагностика.

Methodology of diagnosing fetal alcohol spectrum disorders in children of primary school age in Russia …………………………………………… 153

The article describes the problem of fetal alcohol spectrum disorders (FASD) and in brief the milestones of its research. The emphasis is made on the issue of diagnosing FASD. An original, culturally adapted authors’ methodology for diagnosing FASD in children of primary school age is presented. The stages of diagnosing and criteria for assessing the severity of FASD are described and disclosed in detail.

Keywords: fetal alcohol spectrum disorders, children of primary school age, diagnosis.