К ЮБИЛЕЮ АКАДЕМИКА РАН ИРИНЫ ПЕТРОВНЫ АНОХИНОЙ

Поздравления с юбилеем Ирине Петровне Анохиной, академику РАН ……………………………………………………….. 5

Анохина И.П.

Основные биологические механизмы болезней зависимости от психоактивных веществ …………………………………………………………….. 15

В статье излагается точка зрения автора на патогенетические механизмы болезней зависимости от психоактивных веществ (ПАВ), которая сформировалась на основе результатов многолетних нейрохимических, нейрофизиологических, генетических и экспериментальных исследований.

Автор полагает, что зависимость от ПАВ является заболеванием мозга и имеет в своей основе генетический фактор. Все вещества, которые вызывают зависимость, активируют дофаминовую (ДА) нейромедиацию в «системе награды» мозга. Механизмы этой активации могут быть различными, включая активацию синтеза ДА, усиление высвобождения нейромедиатора из пресинаптических образований, повышение чувствительности ДА рецепторов и др. Несомненно, различные ПАВ вызывают изменения функций и других нейрохимических систем мозга, но, как правило, эти сдвиги вторичны и проявляются при действии отдельных конкретных ПАВ.

Наличие наследственной предрасположенности к злоупотреблению ПАВ связано с врожденной низкой активностью различных звеньев ДА процессов в «системе награды» мозга и имеет в своей основе определенный полиморфизм генов, контролирующих ДА нейромедиацию.

Эти результаты являются основой для поиска эффективных средств лечения и профилактики болезней зависимости от ПАВ среди веществ, нормализующих и стимулирующих различные звенья ДА нейромедиации в мозге.

Ключевые слова: алкоголизм, наркомания, психоактивные вещества, дофамин, нейромедиация, полиморфизм генов, наследственность.

TO the anniversary of Irina Petrovna Anokhina, Academician of the RAS

Congratulations on the anniversary of Irina Petrovna Anokhina, Academician of the RAS……………………………………………… 5

Anokhina I.P.

The basic biological mechanisms of substance use disorders…………………………………. 15

Current chapter represents the author’s views on pathogenetic mechanisms underlying substance use disorders. This concept was developed as a result of long-term studies using neurochemical, neurophysiological and genetic approaches in patient research and animal experiments. The author suggests that drug addiction is a brain disease which is strongly influenced by genetic factors. All addictive drugs activate the brain reward system via increase in dopamine neurotransmission. The mechanisms of this activation may be different and include DA synthesis enhancement, increase in presynaptic neurotransmitter release, up-regulation of DA receptor sensitivity, etc. Clearly, different substances of abuse influence other neurotransmitter systems as well, but as a rule these effects are secondary, they are manifested only with particular drugs and are not basic for addiction development. The existence of hereditary predisposition to drug abuse is associated with low DA- activity in the brain reward system, which in turn can be linked to a functionally significant polymorphism of dopamine-related genes. These data are the basis for finding effective medications for the treatment and prevention of substance use disorders among substances, which normalize and stimulate different components of DA neurotransmission in the brain.

Keywords: alcoholism, drug addiction, drugs, dopamine, neurotransmisssion, polymorphism of genes, heredity.

Этиология и патогенез наркологических заболеваний: критическая роль генетических факторов ……………………………………………….. 42

Зависимость от психоактивных веществ (ПАВ), как хроническое, рецидивирующее, мультифакториальное заболевание головного мозга с существенной генетической компонентой, является важной медицинской и социальной проблемой. Выявление базовых универсальных механизмов этиологии и патогенеза с учетом генетического влияния необходимо для разработки эффективных и персонализированных подходов к профилактике и лечению наркологических заболеваний.

В результате многолетних и обширных генетических исследований выявлен факт наследственной (генетической) предрасположенности к развитию болезней зависимости от ПАВ, что позволяет рассматривать их в рамках обширного класса мультифакториальных полигенных болезней с наследственным предрасположением.

С генетической точки зрения все виды зависимости от ПАВ представляют собой единое заболевание, а наследственная передача риска их развития лишена специфичности. Ведущая роль генетических факторов (40–70%) при дополнительном, модифицирующем эффекте средовых влияний показаны для болезней зависимости от ПАВ. Патофизиологическим субстратом заболевания является мезокортиколимбическая дофаминовая (ДА) система мозга – нейрохимическая основа системы подкрепления.

Важнейшим фактором этиопатогенеза выступает индивидуальный уровень генетического риска – вероятность развития заболевания, обусловленная только генетическими причинами. Высокий уровень генетического риска развития наркологических заболеваний имеется у 11–15% популяции. Обсуждается возможность и эффективность использования генопрофилирования по генам ДА системы в качестве валидного диагностического инструмента для оценки уровня генетического риска развития и прогноза наиболее вероятных вариантов развития и течения болезней зависимости от ПАВ, при условии дальнейшей верификации и валидизации с построением адекватных моделей взаимодействия «ген – среда» достаточной статистической мощности и с использованием корректных доказательных методов.

Ключевые слова: наркология, этиология, патогенез, генетика, наследственность, алкоголь, наркотики, дофамин, полиморфизм генов, семейная отягощенность, профилактика, диагностика, терапия.

Etiology and pathogenesis of substance use disorders: a critical role of genetic factors ………………………………………………. 42

Dependence on psychoactive substances as a chronic, relapsing, multifactorial brain disease with a substantial genetic component is an important medical and social problem. The identification of basic universal mechanisms of etiology and pathogenesis, taking into account genetic influences, is necessary for developing effective and personalized approaches to the prevention and treatment of substance use disorders. Long-term and extensive genetic research revealed hereditary (genetic) predisposition to the development of substance use disorders that allows considering them within the vast class of polygenic multifactorial diseases with hereditary predisposition. From a genetic perspective all kinds of substance dependencies constitute a single condition and hereditary transmission of the risk for their development lacks specificity. The leading role of genetic factors (40-70%) with an additional modifying effect of environmental influences has been shown in substance use disorders with an additional modifying effect of environmental influences. Mesolimbic DA system of the brain, which is a neurochemical base of the reinforcement system, is the pathophysiological substrate of the disease. The most important factor of etiopathogenesis is an individual genetic risk level, that is, the likelihood of the disease emergence due to genetic causes only. A high level of genetic risk for substance use disorders is observed in 11-15 percent of the population. The possibility and effectiveness of using genetic profiling for the genes of the dopamine system are discussed as a valid diagnostic tool to assess the level of genetic risk and forecast the most probable variants for the development and course of substance use disorders, in the context of further verification and validation of this method with constructing adequate gene-environment interplay models of sufficient statistical power and with using correct evidence-based methods.

Keywords: addiction medicine, etiology, pathogenesis, genetics, heredity, alcohol, drugs, dopamine, polymorphism of genes, family history loading, prevention, diagnosis, therapy.

Экспериментальный поиск новых фармакологических препаратов для лечения алкогольной зависимости ………………………………… 86

Высокий риск потребления алкоголя связан с функциональной недостаточностью мезолимбической дофаминовой системы. В настоящей работе мы использовали экспериментальный подход для изучения препаратов, имеющих различные первичные мишени, активация которых может приводить к нормализации функций дофаминовой системы. Результаты исследования показывают, что стероидное соединение кортенар (S5) эффективен при его ежедневном введении в течение 2-х месяцев после прекращения длительной алкоголизации животных. При введении аналога тетрапептида ноцицептина Phe-Gly-Gly-Pro-Val-Gly-Pro (1 мг/кг, один раз в сутки) на фоне «свободного выбора» между 10% раствором этанола и водой отмечается снижение потребления этанола у крыс с высоким уровнем потребления алкоголя. N-ацетилцистеин (100 мг/кг 1 раз в сутки) эффективно снижает потребление алкоголя у животных на начальных этапах формирования алкогольной зависимости. Агонист дофаминовых D2-рецепторов каберголин (0,5 мг/кг один раз в сутки) вызывает стойкое снижение потребления алкоголя на фоне повышения уровня экспрессии гена D2-рецептора в среднем мозге и стриатуме. В статье обсуждаются возможные механизмы действия и перспективы дальнейшего изучения этих препаратов в качестве потенциальных лекарственных средств лечения алкогольной зависимости.

Ключевые слова: алкогольная зависимость, фармакотерапия, дофамин, кортенар, ноцицептин, N-ацетилцистеин, каберголин.

Experimental search of new pharmaceutical agents for the treatment of alcohol dependence ………………………………………………………………… 86

A high risk of alcohol consumption is associated with functional insufficiency of mesolimbic dopamine system. In the present work we used an experimental approach to studying pharmaceutical agents with different primary targets, the activation of which can lead to normalization of dopamine system functions. The present study was aimed to test new substances which can directly or indirectly influence the dopamine-related state of the brain for their potential as medications for the treatment of alcohol abuse and dependence. Our data show that a steroid compound, cortexolone derivative (S5) injected daily during a two-month remission period to alcohol-dependent rats reduced their alcohol intake when given a choice between ethanol solution and water. Nociceptine analog Phe-Gly-Gly-Pro-Val-Gly-Pro (1 mg/kg, once daily) decreased ethanol intake in alcohol-preferring rats exposed to “free-choice” between a 10% ethanol solution and water. N-acetyl-cysteine (100 mg/kg, once daily) effectively decreased alcohol intake at early stages of alcohol dependence development as revealed by “free-choice” procedure. Dopamine D2receptor agonist cabergoline (0.5 mg/kg, once daily) steadily reduced alcohol intake and elevated dopamine D2 receptor gene expression in the midbrain and striatum of rats with high alcohol preference. These findings are discussed in terms of possible mechanisms of action and further prospects in studying these potential medications for the treatment of alcohol use disorder.

Keywords: alcohol dependence, pharmacotherapy, dopamine, S5, N-acetyl-cysteine, cabergoline.

Механизмы «виртуального» подкрепления и действие психоактивных веществ ………………………………………………………………………… 109

Предложена новая гипотеза двухступенчатого механизма положительного подкрепления, согласно которой на первом этапе положительное подкрепление не является реальным, так как результат еще не достигнут. «Виртуальное» подкрепление является частью акцептора результата действия, и его механизмы связаны с выделением моноаминов в мезокортиколимбической системе. В качестве доказательства приводятся результаты эксперимента, в котором крысам либо осуществляли внутрибрюшинное введение морфина, либо крысы сами осуществляли его введение и имели возможность предвидеть достижение результата. Было показано, что выделение дофамина и норадреналина в перинейрональное пространство передней поясной коры мозга крыс происходит только при самовведении морфина. Делается предположение, что этот механизм является субстратом для действия психостимуляторов (амфетамин, кокаин, никотин, катинон и т.д.), а также этанола, опиатов, и каннабиноидов в малых дозах.

Ключевые слова: подкрепление, акцептор результатов действия, мезокортиколимбическая дофаминовая система, эндогенная опиоидная система.

The mechanisms of “virtual” reinforcement and the action of psychoactive substances ……………………………………………………………… 109

A new hypothesis of a two-step mechanism for positive reinforcement is proposed. According to this hypothesis, at the first stage positive reinforcement is not real, because the result has not yet been achieved. «Virtual» reinforcement is a part of the acceptor of action results and its mechanisms are related to the release of monoamines in the mesolimbic brain system. Findings from an experiment in which rats were either injected with morphine I.P. or they performed morphine self-administration and had an opportunity to anticipate the result have shown that the release of dopamine and norepinephrine into perineuronal space of anterior cingulate cortex occurs only during morphine self-administration. These data suggest that this mechanism may be a substrate for the effects of stimulants (amphetamine, cocaine, nicotine, cathinone, etc.), as well as for ethanol, opiates and cannabinoids in low doses.

Keywords: reinforcement, acceptor of action results, mesolimbic dopamine system, endogenous opioid system.

Закономерности психонейроиммунологического реагирования у лиц на разных этапах формирования зависимости от психоактивных веществ ……………………………… 117

Получена характеристика психонейроиммунологического реагирования у лиц с эпизодическим и зависимым употреблением психоактивных веществ. Разработана концепция психонейроиммунологических паттернов формирования зависимости. Изученные закономерности могут стать теоретической основой нового иммуносенсорного направления в изучении аддиктивных расстройств.

Ключевые слова: иммунная система, сенсорные характеристики, паттерны формирования зависимости.

Patterns of psychoneuroimmunological response in persons at different stages of substance dependence formation ……………………………… 117

Characteristics of psychoneuroimmunological response in persons with episodic and dependent substance use have been obtained. The concept of psychoneuroimmunological patterns of dependence formation has been developed. The studied patterns could be a theoretic basis for a new, immunosensory, direction in addictive disorders research.

Keywords: immune system, sensory characteristics, patterns of dependence formation.

Нейротрофический фактор мозга в действии опиатов: потенциальные механизмы посттранскрипционной регуляции ………………. 128

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что нейротрофический фактор мозга (BDNF, brain-derived neurotrophic factor) может опосредовать фармакологические эффекты опиатов. Несмотря на то что достигнут определенный прогресс в понимании транскрипционной регуляции BDNF в ЦНС при формировании опийной зависимости, механизмы последующей регуляции мРНК BDNF на посттранскрипционном уровне остаются практически не исследованными. В настоящем обзоре проведен анализ современного состояния исследований посттранскрипционной регуляции BDNF в ЦНС при действии опиатов.

Ключевые слова: мозг, морфин, опийная зависимость, нейротрофический фактор мозга, BDNF, посттранскрипционная регуляция.

Brain-derived neurotrophic factor in the action of opiates: potential mechanisms of posttranscriptional regulation ……………………………. 128

Experimental findings indicate that brain neurotrophic factor (BDNF, brain-derived neurotrophic factor) can mediate pharmacological effects of opiates. Despite the fact that some progress has been made in understanding the transcriptional regulation of BDNF gene in the central nervous system during opiate addiction development, the mechanisms of consequent BDNF mRNA regulation are virtually not examined. In this review an analysis of current state of research on posttranscriptional regulation of BDNF in the central nervous system under the action of opiates was made.

Keywords: brain, morphine, opiate addiction, brain-derived neurotrophic factor, BDNF, posttranscriptional regulation.

Катехоламиновые нейромедиаторные системы при психических расстройствах аддиктивного спектра …………………………………….. 139

В представленной статье приводится обзор результатов многолетних исследований о роли катехоламинергических и индоламинергических систем в патогенезе алкоголизма, наркоманий, патологического гэмблинга, парафильного поведения, нарушениях пищевого поведения. Авторы выделяют общие нейрохимические механизмы, лежащие в основе формирования и развития любых вариантов зависимого поведения человека.

Ключевые слова: катехоламины, индоламины, алкоголизм, наркомании, поведенческие зависимости.

Catecholamine neurotransmitter systems in mental disorders of addictive spectrum ………………………………………………………. 139

The article presents an overview of findings from long-term studies on the role of catecholaminergic and indolaminergic systems in pathogenesis of alcoholism, drug addiction, pathological gambling, paraphilia, and eating disorders. The authors identify common neurochemical mechanisms underlying the formation and development of any variants of human addictive behavior.

Keywords: catecholamines, indolamines, alcoholism, drug addiction, addictive behaviors.

Возможное взаимодействие рецепторов орексина и опиоидов в структурах расширенной миндалины при оценке подкрепляющих эффектов спонтанной и активированной самостимуляции латерального гипоталамуса ………………………………………………………………. 155

Крысам, самцам Вистар, вживляли биполярные электроды в латеральный гипоталамус для изучения реакции самостимуляции в камере Скиннера и микроканюли в правый боковой желудочек и структуры расширенной миндалины (ядро ложа конечной полоски, центральное ядро миндалины или прилежащее ядро) для изучения центральных эффектов действия орексина (5 мкг в 5 мкл в боковой желудочек на инъекцию) на подкрепляющие свойства фармакологических веществ. Исследования показали, что при внутрибрюшинном введении синтетический опиоид тримеперидин (3 мг/кг в/бр) на 51,8% повышал, антагонист D₂ рецепторов дофамина сулпирид в малой дозе (5 мг/кг) не менял, а в большой дозе (20 мг/кг) на 49,3% снижал частоту реакции самостимуляции латерального гипоталамуса в камере Скиннера (т.е. число нажатий педали за 10 мин). В то же время, антагонист OX1R рецепторов SB-408124 и комбинация антагониста с орексином при внутриструктурном введении в ядро ложа конечной полоски, центральное ядро миндалины или прилежащее ядро не меняли основных показателей реакции самостимуляции. На фоне блокады OX1R антагонистом SB-408124 (1 мкг внутриструктурно во все 3 исследованные структуры) тримеперидин снижал свое активирующее действие на реакцию самостимуляции. Сульпирид в низкой дозе (5 мг/кг в/бр), которая не вызывает подавления реакции самостимуляции на фоне блокады OX1R антагонистом SB-408124 (1 мкг) блокировал активирующее действие тримеперидина. Полученные данные позволяют сделать выводы, что рецепторы OX1R участвуют в подкрепляющих эффектах синтетического опиоида тримеперидина, и что их блокада с помощью SB-408124 потенцирует антагонистические эффекты сульпирида на самостимуляцию.

Ключевые слова: тримеперидин, сульпирид, рецепторы OX1R, орексин, SB-408124, ядро ложа, центральное ядро миндалины, прилежащее ядро, подкрепление, самостимуляция.

A possible interaction of orexin and opioid receptors of the extended amygdala structures in the reinforcing effects of spontaneous and
activated self-stimulation of the lateral hypothalamus ………………………………………….. 155

Male Wistar rats were implanted bipolar electrodes into the lateral hypothalamus to study self-stimulation reaction in the Skinner box and microcannulas were inserted into the right lateral ventricle and the structures of the extended amygdala system (bed nucleus of stria terminalis, central nucleus of amygdala and nucleus accumbens) to study central effects of orexin (5 µg/5 µl intraventricularly per injection) on the reinforcing properties of pharmacological substances. Studies have shown that intraperitoneal injection of a synthetic opioid trimeperidine (3 mg/kg) increases self-stimulation of the lateral hypothalamus in the Skinner box (i.e. a number of pedal pressings for 10 min) by 51.8%, while an antagonist of D2 dopamine receptors sulpiride in a low dose (5 mg/kg) did not change self-stimulation, but in a high dose (20 mg/kg) decreased the frequency of the self-stimulation reaction by 49.3%. At the same time, an antagonist of OX1R receptors SB-408124 alone or in combination with orexin did not change main indicators of self-stimulation after administration into the bed nucleus of stria terminalis, central nucleus of amygdala or nucleus accumbens. After OX1R receptors blockade by SB-408124 administration (1 µg into all three structures) trimeperidine reduced its activating action on the self-stimulation reaction. Sulpiride in a low dose (5 mg/kg i.p.), which does not act on the self-stimulation reaction, blocked the activating effect of trimeperidine after the blockade of OX1R receptors with SB-408124 (1 µg). These data allow suggesting that OX1R receptors participate in the reinforcing effects of a synthetic opioid trimeperidine and that their blockade by SB-408124 potentiates antagonistic effects of sulpiride on self-stimulation.

Keywords: amphetamine, sulpiride, OX1R receptors, orexin, SB-408124, bed nucleus of stria terminalis, central nucleus of amygdala, nucleus accumbens, reinforcement, self-stimulation.